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功能医学专业分享 | 机体毒素与肝脏解毒功能评估及相关功能医学辅助干预

前两期我们就身体环境毒素的来源和肝脏解毒生理功能进行了解析，今天我们来了解一下如何评估机体毒素水平、肝脏解毒功能，以及如何运用功能医学方法提升肝脏解毒功能，清除体内毒素。评估解毒系统的全面评估包括对生活中接触各种各样毒素及解毒系统的评估。解毒系统评估包括：①肝脏解毒的评估；②肠道解毒的评估（肝脏的绝大部分毒素来自肠道）。小肠渗透力增加则是病人解毒系统功能降低的重要体征和症状<详见：浅谈肠漏症(小肠渗透力增加)(上)——树岩医生谈功能医学>。毒素暴露评估尽管临床上的许多检测，如：针对血清、尿液、粪便及脂肪组织中的毒素水平都能进行检测，但是对环境中毒素的评估却未存在金标准。一般来说，血清和尿液水平代表急性暴露，而非慢性暴露，例如，血铅水平对当前检测暴露程度相当准确，但检测慢性暴露（即机体铅负荷）的效果却非常差。铅的机体负荷，由骨骼里的铅水平决定，对预测疾病风险具有重大作用。在一项具有前瞻性且涉及近千人的实验中发现，骨铅水平与心血管疾病死亡率有关，需强调的是，这些人的血铅水平较低，也就是说，他们目前没有明显的铅暴露，而临床所检测的尿液和血清毒素水平只能反映急性铅暴露，在美国疾控中心公布的重金属和持久有机污染物（POPs）血清或组织水平检测数据中，其参考范围不适用于诊断急性中毒，但适用于评估其暴露程度。重金属暴露评估1.急性暴露：较多的持久性有机污染物（POPs）和溶剂可通过血清或尿液进行评估。2.慢性暴露：脂肪组织可用于身体毒性负荷评估，重金属则可以通过尿液螯合激发试验进行评估。另外，头发中汞含量>5ppm时可被用来表示汞中毒，但排毒能力较差的人会伴有假阴性，因此，发丝中汞水平对急性甲基汞接触具有一定意义，但对无机汞的评估意义不大。3.除了实验室评估，许多临床医生使用症状/暴露问卷来评估风险。下面的重金属暴露量表可能会提示有重金属暴露：a.本人是否有意接触重金属？b.相关职业是（牙医、焊工、造船工等）？c.多久吃一次金枪鱼、旗鱼或鲨鱼？d.口腔内是否有汞合金填充物？e.如果本人正在服用任何膳食补充剂，它们是否具有无污染物的分析证书？f.本人是否曾经或正在服用阿育吠陀药物或中药？g.口腔中是否伴有金属味，最近是否服用过可引起金属味的药物？h.本人是否有吸烟史（特别是镉含量高）？4.尿液螯合激发试验：尿液中的重金属离子检测通常代表急性接触的参考范围，对于长期慢性重金属暴露，功能医学医生则可以通过尿液螯合激发试验来检测。螯合剂又名络合剂，是一种能和重金属离子发生螯合作用形成稳定的水溶性络合物，可使重金属离子钝化为有机或无机化合物。医生通过对比服用螯合剂前后的尿液所含重金属水平，来评估其体内重金属负荷。但是，此方法也有局限性，尿液激发试验没有明确参考范围，大多数螯合剂并不能从所有组织中抓取重金属，因此，其结果不一定代表准确的身体负担。例如，大脑是元素汞和有机汞的主要靶器官之一，但没有螯合剂能够与脑汞相结合。尽管目前存在局限性，尿液激发试验仍被广泛应用，它可以帮助明确特定螯合剂的疗效，为今后治疗提供指导意义。另外，螯合剂的价值因不同的重金属而异，例如，在评估慢性铅暴露方面，尿液螯合激发试验优于血液，因为，约有90％的人体铅会存储在骨骼中，而评估血液中铅水平的意义不大，因此，被螯合剂激发出来的铅水平，反映了人体铅总负担中的毒理活性部分。在既往有铅接触史，但近期接触较低的个体中，血铅可能仅略有增加，而铅的“储存池”（骨骼、脂肪等储铅的组织）则显著增加。解毒能力评估尽管并非对每种酶和II相反应都进行实验室评估，但仍有几种评估标准可能对临床有用。例如，咖啡因常被用作测定CYP1A2活性的探针，而葡萄糖醛酸化反应可通过对乙酰氨基酚清除率来评估，即低活性会导致尿液中对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸盐含量变低。硫酸化反应也可用于对乙酰氨基酚的评估，低活性标明尿液中乙酰氨基酚硫酸盐含量较低。谷胱甘肽结合反应可以通过谷胱甘肽转硫酶（GST）基因组测试，以及对乙酰氨基酚清除率来评估。甲基化通常与同型半胱氨酸水平相当，可通过甲基化基因（MTHFR、MTRR）进行评估，而氨基酸缀合物可通过测量乙酰水杨酸给药后尿液中水杨酸的水平来确定。I期酶可以通过相关基因检测进行评估。干预常规治疗饮食指导原则：针对解毒能力最重要的干预是饮食指导，如：多吃高纤维、高营养的食物及有机蔬菜和豆类食品，一天至少喝2.5升水。多吃蔬菜可以减少毒素的形成，为肝脏第II阶段提供营养，还可以保证摄入更多的抗氧化剂。另外，有些食物可以起到排毒效果，是因为这些食物中所含的营养物质可以生成或激活用于各个阶段解毒所需的酶。排毒食物包括：大蒜、豆类、洋葱、鸡蛋和其它含有高硫的食物可产生水溶性纤维的食物，如：梨、燕麦、苹果和豆类甘蓝菜类，特别是西兰花、抱子甘蓝和洋白菜洋蓟、甜菜、胡萝卜、蒲公英嫩叶，及姜黄根、桂皮、甘草等中草药和调味料绿色食物，如多叶蔬菜、绿茶、小麦草汁、脱水的大麦草汁、绿藻和螺旋藻治疗前要先寻找有无急性毒素暴露，如果有需要祛除毒素来源。螯合疗法：是治疗重金属中毒较为常见的方法，通常伴随辅助治疗，包括补充被螯合作用所消耗的矿物质，提供充足的抗氧化剂，并维持排毒系统如肝、肠的正常运行等。抗氧化支持增强细胞内谷胱甘肽和抗氧化剂水平的营养至关重要。刺激谷胱甘肽的产生可能是细胞保护中最重要的目标，因为毒素诱导的大部分损伤是由于活性氧。此外，某些抗氧化剂还具有减轻毒素负荷的潜力，其中包括重金属，例如：维生素C和E已被证明对氧化损伤具有保护作用，且在人体研究中显示铅储存量略有下降。N-乙酰半胱氨酸（NAC）和α-硫辛酸可增加细胞内谷胱甘肽的水平，谷胱甘肽与汞和活性氧结合，并通过缀合反应参与许多异生物的解毒，它们还是强大的抗氧化剂，且已发现可以降低铅、砷、汞和镉对多个器官的毒性。硫辛酸不仅可以防止汞对神经系统的损害，还可以减少镉的肝毒性和耳毒性。参与解毒过程中，其它较为有效的抗氧化剂：褪黑素和类胡萝卜素。褪黑素是一种强大的抗氧化剂，动物研究表明，它可以抵制因铅、镉和砷引起的毒性。血清中的α和β-胡萝卜素水平与砷相关的缺血性心脏病有显著关系。支持肝脏解毒途径：相关营养素包括葡萄糖醛酸钠可通过提供葡萄糖醛酸化的前体来支持II期解毒途径。葡萄糖醛酸可与多种功能团结合，其中包括羟基、酚类和羧基，在肝脏和肠中都有介导作用。绿茶已被证实可以保护肝脏免受CYP2E1依赖酒精性肝损伤，并在体外和体内抑制乳腺癌细胞的增殖。α-硫辛酸是一种水溶性和脂溶性抗氧化剂，参与肝脏保护和预防细胞损伤。它能够改变细胞的氧化还原状态，并与硫醇相互作用，增加肝脏谷胱甘肽的含量。水飞蓟宾是水飞蓟素中最活跃的黄酮-内酯异构体，可通过多种途径发挥作用，其中包括抗氧化、抗脂质过氧化、抗纤维化、抗炎和肝脏再生机制等。它还可以增强葡萄糖醛酸化，防止谷胱甘肽消耗。氨基酸牛磺酸支持氨基酸结合，动物研究表明对镉中毒有保护作用。姜黄素可上调II相酶的数量，包括GST和NAD(P)H:醌氧化还原酶-1，还可以下调某些I相与致癌毒性有关的酶，且已经被证实可以防止砷毒性、DNA损伤，并增强DNA修复酶以防止因砷引起的损伤。姜黄素的众多好处之一是可以防止线粒体氧化损伤，并在神经变性疾病中起到一定的作用。祛除重金属当你体内重金属含量较高时，可使用目前用于祛除体内重金属的多种螯合剂之一来进行治疗，其中包括DMPS、DMSA、EDTA、BAL、D-青霉胺（DPA）等。DMSA或者DMPS常用来进行汞螯合治疗，在这两者中，DMSA的毒性最小，可口服。遗憾的是两者都不可以完全消除汞。硫辛酸与传统的螯合剂一起应用时，可以防止因汞引起的神经元损伤，并增加其排泄量。应用EDTA螯合铅的历史悠久，且效果显著，是最常用的螯合剂之一。已证实，口服DMSA可以动员不同部位组织中沉积的铅。EDTA螯合铅的同时，还会消耗锌、铜、铁、钴和锰，尽管DMSA可能无法祛除骨铅，但已证实它可以减少海马组织中的铅。因此，组合使用EDTA和DMSA可能比单独使用1种螯合剂更有效。另外，在针对接触铅的工人的研究中，使用初始剂量的EDTA+DMSA可增加体内的排铅量。无论是砷还是镉的螯合，DMSA对于其严重暴露都是非常有用的，但是想要在细胞水平上消除这些重金属是不可能的。对于治疗重金属中毒，两种最有效且最有益的抗氧化剂是N-乙酰半胱氨酸（NAC）和α-硫辛酸。例如，NAC作为一种氧化剂，已经显示出对铅、砷、镉毒素具有一定的螯合作用，且应用NAC有助于汞的排出。另外，螺旋藻也被发现可以防止重金属引起的器官损坏，减少贫血、白细胞降低和重金属在大脑中的沉积，它还可以显著减少碱性磷酸酶的活性，这有助于有机磷农药的解毒。肠道排毒的干预多数毒素来源于胃肠道，如细菌、未消化的蛋白质、免疫复合物和代谢产物等，当小肠渗透性增加、肠道炎症加重时，会增加肝脏解毒的负担，因此，对于任何的解毒，都首选消除肠道有害细菌、再接种和维持健康的肠道益生菌及恢复肠粘膜的完整性等<详见：功能医学5R疗法干预小肠细菌过度生长（SIBO）>。有些营养物质可以帮助恢复胃肠黏膜的完整性，如：L-谷氨酰胺，它是肠细胞主要的氨基酸来源，也是细胞间紧密连接的重要调节器。此外，益生菌用于辅助解毒的效果最好，许多毒素会通过干扰内分泌增加糖尿病和代谢综合征的风险，而双歧杆菌已被证实可以通过降低内毒素来降低糖尿病和肥胖的几率。其他注意事项禁食、桑拿和水疗都显示出有利于减少体内毒素负担，但是往往需要多者结合使用。如桑拿有利于消除镉、铅、多氯联苯（PCBs）和六氯苯（HCB），加速脂肪分解，同样禁食也已被证明有助于消除多氯联苯、二氯二苯三氯乙烷（DDT），减少血液中因食物敏感而产生的免疫复合物。但是，任何禁食特别是长期的禁食都应该慎重，需在医生的指导下进行。小结：人体接触毒素的范围非常广泛，且被证实多种化学毒素和环境毒素可损害人体健康，另外，在一些小型研究中，记录了生物体内它们之间的相互作用。生活中，我们除了远离毒素外，还需要增强自身解毒和清除毒素的能力，这样才可以减少毒素给人体带来的压力，及人体暴露在毒素环境中所造成的危害。参考文献：HuH,ShihR,RothenbergS,etal.Theepidemiologyofleadtoxicityinadults:measuringdoseandconsiderationofothermethodologicissues.EnvironHealthPerspect.2007Mar;115(3):455-62.DeVitoMJ.ComparisonsofestimatedhumanbodyburdensofdioxinlikechemicalsandTCDDbodybur-densinexperimentallyexposedanimals.EnvironHealthPerspect.1995.RisherJF,AmlerSN.Mercuryexposure:evaluationandinterventiontheinappropriateuseofchelatingagentsinthediagnosisandtreatmentofputativemercurypoisoning,Neurotoxicology.2005.NeustadtJ,PieczenikS.Mercury—anexampleofheavymetaltoxicity.IMCJ.2007;6:1.RooneyJP.Theroleofthiols,dithiols,nutritionalfactorsandinteractingligandsinthetoxicologyofmercury.Toxicology.2007.HoetP.Clinicalevaluationofaleadmobilizationtestusingthechelatingagentdimercaptosuccinicacid.ClinCbem.2006.CourtMH.Isoform-selectiveprobesubstratesforinvitrostudiesofhuma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作者：Janice1989316
功能医学专业分享 | 肝脏解毒的生理过程

肝脏I相解毒：参与肝脏Ⅰ相解毒的酶是细胞色素P450酶（CYP）三个家族成员之一（即CYP1、2、3），大部分的酶都需要通过氧化、还原或者水解这三个进程之一进行催化反应。CYP1家族的成员主要负责多环芳香碳氢化合物、芳香胺和其他致癌物的生物活化，同时也参与雌激素的代谢。但是，部分酶类所参与的快速I相解毒代谢会对身体产生伤害，如CYP1A1的活性增高与肺癌风险增加有关。带有生物活性的代谢产物（即I相解毒的代谢产物）不会很快消除，其结果就会引发更多有毒分子产生代谢物，然后对身体造成更大的破坏。同样，在雌激素代谢过程中被CYP1A2羟基化的2-OHE1会产生较少的活性代谢产物，而被CYP1B1羟基化的4-OHE1则会产生较多具有基因毒性的代谢产物（见图1）。另外，肝脏解毒基因的变异与乳腺癌和前列腺癌密切相关，适当摄入槲皮素和十字花科蔬菜可增加1A1的生物活性，减少基因毒性中间体的产生，同时也能减少患癌症的风险。图1雌激素代谢相关基因CYP2是一个具有多样化的大家族，包含着数量最多的酶系，编号最少有12种，其中7种在临床上尤为重要。通过CYP2这个大家族可以说明两点，即蛋白质的活性在不同个体中的差异很大；遗传因素与环境之间存在着显著的相互作用。广泛的个体差异CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6都存在着遗传基因变异，可影响它们的催化作用，例如，2C9可以催化S-华法林代谢，并且至少有16种非甾类抗炎药也会被该酶部分代谢。然而，在白人中，*2和*3等位基因会编码成活性较低的酶，其等位基因频率分别为10.5%和8.4%；东亚人和非裔美国人的*2等位基因频率分别是0%和3.2%，*3等位基因分别占1-3%和1.3%。同样，2C19可以代谢氨基化合物和弱碱，也是代谢质子泵抑制剂和某些抗抑郁药主要的酶。但其活性在人群中仍存在显著差异，如在亚洲人群中，慢代谢型约占20%，且慢代谢型与快代谢型的活性存在5倍的差异（如果CYP3A4被抑制，这个差异会更大）。除此之外，在瑞典人和埃塞俄比亚人群中还存在着超速等位基因，占比约为18%，而在中国人群中却只有4%，这解释了“一种药治百病”是一个不现实的假设，因为药物会被这种酶代谢。CYP2D6是所有细胞色素酶系中被研究最多的一种，涉及其活性，基因变异对临床治疗效果的影响最为明显。CYP2D6能够代谢多种药物，然而，约有7%和5.5%的基因型在白人中被分为了慢代谢型和快代谢型，慢代谢型者通常会比快代谢型者摄取更多剂量的药物，因而药物副作用通常发生在慢代谢型人群中，药物无效的现象在快代谢型人群中更为常见，而亚洲人群中几乎不存在慢型代谢者，在阿拉伯和东非人群中却存在着众多（大约30%）的快代谢型者。基因多态性与陷阱的相关性CYP2D6表明了在测定毒性风险时遗传因素具有非常重要的作用。在一项对白人女性的多种化学物质敏感调查中发现，等位基因活性更高的女性优势（OddsRatio，OR）与对照组相比可达3.36；当与高活性的N-乙酰转移酶结合时，OR可升至18.7，CYP2D6与帕金森氏病风险的关系更具说明性，另一病例对照研究（247个病例，676个对照组）发现，在没有农药的情况下，具有低活性CYP2D6的人不会增加患病风险。但是，当低活性CYP2D6与农药接触时，其致病风险就会达到2.0；偶尔与农药接触并带有低活性CYP2D6的人，其OR达到2.09，经常与农药接触并带有低活性CYP2D6的人，其OR达到8.41。CYP2E1可证明毒素暴露物与酶活性的相互作用，并决定其结果，它在代谢小分子的致癌物质时扮演着重要的角色，如苯、四氯化碳和氯乙烯等，但临床研究最深的还是它对-对乙酰氨基酚（APAP）的毒性影响。CYP2E1是一个很容易被诱导的酶，特别是酒精对其产生的诱导，可引起较多有毒物质和药物的生物活化，同时还能增加活性氧的含量。因此，当诱导物质与APAP相结合时会导致更多有毒物质的产生（N-乙酰基-对苯醌亚胺），同时增加活性氧、亚硝胺对线粒体的毒性，及增加脂质过氧化作用和共价结合蛋白质，产生坏死现象。另外，谷胱甘肽（GSH）能快速给苯醌亚胺（NAPQI）解毒，如果GSH含量过低，则会引起毒性扩散。在美国，急性肝功能衰竭的主要原因是对乙酰氨基酚毒性，N-乙酰半胱氨酸能够恢复肝谷胱甘肽，从而预防肝损伤和脑水肿。外来毒素的诱导/或抑制作用CYP3A4在毒素暴露的情况下容易受到诱导或者抑制，部分原因是因为它具有广泛的底物特异性，葡萄汁、唑类抗真菌药物、HIV抗病毒药物和姜化合物能显著地抑制CYP3A4；圣约翰草、麦芽汁可诱导CYP3A4的产生。然而它与临床联系十分紧密，约有50%的临床药物都会被CYP3A4代谢掉。另外，诱导和抑制的差异可达到400倍，如在摄入葡萄汁四小时内，肠细胞中可减少约47%CYP3A4的含量，但其作用仍能发挥24小时，这使高血压药物的口服生物利用度超过100%，也对其他一些药物如苯二氮平类、抗组胺类和他汀类等产生同样效果。另外，CYP3A4与乳腺癌和前列腺癌也有密切联系，原因可能是雌二醇在C2和C16中羟基化，多数以孕烷X受体作为目标的外源性物质，包括糖皮质激素和邻苯二甲酸酯都能诱导这种状况出现。CYP3A5只在10-30%的白人和亚洲人体内可以检测到，然而60%的非裔美国人却可以合成这种蛋白质；被认为没有活性的等位基因*3却在白种人中占86%，中国人占76%，马来人和印度人占60%，但是在非裔美国人中这个数字只有48%。肝脏的II相解毒肝脏II相解毒通常会增加底物的水溶性和分子量，从而更容易从体内排出。I相解毒的氧化反应能够产生或者暴露共轭位点，一旦结合II相阶段的底物就会变得更具有亲水性，但通常会需要一个载体进入到胆汁或者肝窦状小管血供。但一般来说，II相酶的诱导要比I相弱的多，通常是个体间的活性存在较大差异。除此之外，常见的几个多态性对临床有重要影响。第二阶段肝脏的II相解毒反应类型，包括：葡萄糖醛酸化（UGT）、硫化作用、谷胱甘肽结合、谷胱甘肽转硫酶、乙酰化作用(NAT)、醌还原酶、环氧化物水解酶、N-甲基化/O-甲基化/或S-甲基化和氨基酸结合作用。多数营养干预会把支持第二阶段的反应作为目标，其原因是可依赖于提供的底物。但是第二阶段的反应不足会造成有害活性中间物的积累。葡萄糖醛酸化是将一种糖（尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸，简称UDPGA）添加到由I相解毒反应产生位点的过程。这会导致灭活的解毒产物通过胆汁或尿液排泄出体外（某些产物例外，如吗啡-6-葡萄糖醛酸盐，它更具反应活性）。葡萄糖醛酸化通常与硫酸化共同作用，因为尽管它被大量暴露于高浓度的毒素（如对乙酰氨基酚）中，但葡萄糖醛酸却具有更大的容量。另外，葡萄糖醛酸化是可逆的，通常是由β-葡萄糖醛酸苷酶的酶解作用而引发，尽管该酶在肝脏中的活性较低，但在肠道菌群中却具有高活性，可引起肠道内的结合型化合物裂解后变成游离状态，重新被肠道吸收入体，进入肝-肠循环。临床上与Gilbert综合征有关，即由于UGTlAl活性低而导致的非结合性高胆红素血症，以轻度黄疸和血清总胆红素升高为特征。Gilbert综合征可分别影响美国5-11%、德国4-12%、新加坡3-5%及多达36%的非洲人口。此外，低活性基因型与白人结肠癌发病率增加有关，还能降低暴露在杂环胺下患病的风险。硫酸盐化作用对基底具有高亲和力和低容量，如前面所提到的，这种物质经常与葡萄苷酸化一同发挥作用，特别是当硫磺池渗入或者是限制硫酸盐化的通道时。硫酸供体即3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸酯（PAPS）依赖于三磷酸腺苷硫酸化酶（ATP磺酰化酶）和腺苷酰硫酸激酶（APS激酶），但最重要的是无机硫酸盐的供应。因此硫酸化是一种辅助因子，而不是限速酶。它在肝门静脉周围区域活性最高（即接触点），且数量更多。当存在少量底物时，比葡萄糖醛酸化反应更活跃。临床上，它与肠毒性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、运动神经元疾病、类风湿性关节炎、迟发性食物敏感、多种化学敏感和自闭症有关。谷胱甘肽共轭是一个非常重要的反应，因为较多有效的与细胞内大分子相连的共价键亲电体会与谷胱甘肽产生共轭作用从而被消除，肝脏内谷胱甘肽含量充足的情况下，当上述两种反应同时发生，通过谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化，其反应速率会变得更快。临床上，结合酶的多态性与多数癌症相关，如肺癌的研究结果喜忧参半，这可能与GST多态性风险增加有关。在乳腺癌方面，上海乳腺癌研究小组进行了病例对照（3000名病例、3000名对照组）小组分析，发现低活动基因型的女性患乳腺癌风险更大，但这种风险在某种程度上会被十字花科蔬菜的摄入量所改变，其原因是十字花科蔬菜可诱导GST活性，另外，其他癌症也发现了类似的结果，像肾、膀胱和结直肠等癌症和十字花科摄入量与GST多态性有关。GST上调可预防环境毒素（如柴油、废气）的不良影响，而十字花科蔬菜中的萝卜硫素是有力诱因。低水平的谷胱甘肽和/或转移酶活性也与长期接触化学毒素、酒精、镉暴露、艾滋病、黄斑变性、帕金森氏病和其他神经退行性疾病有关。乙酰化（NAT）通常可以降低底物的毒性，但有时也会增加其毒性。这也是存在II相解毒中个体差异较大的一个例子，例如，在52-68%的白人和10-15%的日本人中发现慢乙酰化表型，快速乙酰化比慢乙酰化快4倍，临床上，低活性NAT2的基因型患者膀胱癌的发病率可增加40%，尤其是当暴露于香烟烟雾等致癌物时。此外，吸烟人群患乳腺癌、神经退行性疾病的风险也会增加。醌还原酶对由I相酶、汽车尾气、香烟烟雾和任何燃烧的有机物质产生的醌进行解毒。一般来说，醌还原酶产生的羟基醌更容易排出体外。NQO2具有高度多态性，但NQO1却没有，一些抑制剂如苯并（a）芘、槲皮素和白藜芦醇，都被证明与帕金森氏症防治关联，但更大的作用可能是防止苯中毒。醌还原酶也参与维生素K的还原。环氧水解酶通常被认为是保护性酶，它们参与氧化防御，在多环芳族烃和芳族胺的活化和解毒中起作用。虽然大多数异源生物通过I相解毒降低活性反应，但有些<例如苯并（a）芘>则具有更高的毒性。临床上，活性是由2个位点的多态性来决定，活性低会降低35％的肺癌风险，另外，调节血压、炎症和癌症进展也可能涉及到变异。N-,O-,S-甲基化具有许多生物学作用。S-甲基化：是同型半胱氨酸生成蛋氨酸需要硫原子的甲基化。O-甲基化：常常使生物活性的羧酸盐、酚或醇失活。N-甲基化：通常发生在蛋白质上的赖氨酸残基上，在磷脂酰乙醇胺上产生磷脂酰胆碱，在肾上腺素上产生去甲肾上腺素。核苷酸碱基的甲基化：是影响DNA、核小体和转录功能的重要机制。甲基化受营养状况的显著影响，营养素如胆碱、蛋氨酸、甜菜碱、叶酸、维生素B12及鞣花酸会导致其上调，还被同型半胱氨酸、S-腺苷-L-同型半胱氨酸（SAH）、叶酸、B6或B12等缺乏所抑制。另外，镁是儿茶酚邻位甲基转移酶（COMT）的辅助因子，如图2所示，过量的SAH会抑制COMT，导致中间体和自由基的积累，从而损害心血管和中枢神经系统，通过补充足量的维生素B可使这种影响降到最低。在临床上，甲基化不足所造成的影响很可能与类固醇激素排毒不当（乳腺癌、经前期综合征）有关。更高活性的COMT多态性与患乳腺癌机率降低30%有关。除此之外，甲基化的活性也会影响患动脉粥样硬化和神经系统疾病的风险（如老年痴呆症、帕金森氏病和由于年龄增大而导致的认知功能下降）。图2同型半胱氨酸代谢途径氨基酸共轭结合涉及异种生物酰基辅酶A硫酯的初始形成，继而与甘氨酸或在较小程度上与牛磺酸缀合。该途径的特征不太明确，其原因是它主要代谢小分子化合物，对药品制造商没有重大意义。但在临床上，对大量饮酒、肠道毒性和妊娠毒血症很重要。排毒功能障碍由于大多数毒素是通过I相解毒和II相解毒活性组合代谢的，因此，各相之间的关系是决定毒性的重要因素，例如，与伤害最相关的失衡之一是I相解毒超过II相解毒，即快速生物激活然后缓慢清除。其中一个例子是：吸烟与乙酰化基因多态性之间的相互作用（NAT2遗传多态性），烟雾中的许多毒素被活化为更具反应性的化合物，因此，非常活跃的I相反应与活跃较低的II相反应相结合可能会增加伤害风险。另外，大量研究发现，至少在乳腺癌方面，具有慢乙酰化基因型的女性患乳腺癌的风险增加了2-4倍，而具有快速乙酰化作用的人似乎没有任何增加的风险。肠道排毒除了肝脏I相和II相解毒外，肠道最近被认为在整体解毒中起着重要作用。肝脏上的大部分有毒物质来自肠道。肠道内的门静脉会直接引流至肝静脉（图3）。当其功能正常时，Kupffer细胞（肝血窦内的白细胞）会过滤并解毒99%来自门静脉的毒素，其中包括全部和部分细菌、未消化的蛋白质、免疫复合物及细菌代谢产物等。图3药物与葡萄柚经过肝脏首过效应后代谢的改变幸运的是，肠道菌群较健康的情况可能恰好相反。动物研究表明，乳酸杆菌可通过增加首过代谢的代谢物来减轻肝脏的负担，并保护肝脏和胃免受伤害。而双歧杆菌，则可以通过减少内毒素的水平，也许能够降低糖尿病和肥胖症的发生率。此外，肠道菌群可能在许多化学物质，包括杂环芳香胺等的排毒中起重要作用。但不幸的是，导致生态失调的抗生素应用却广泛存在，可能在某些情况下是无意的。另外，根据2003-2004年《NHANES》的数据发现在美国6岁或6岁以上的人群中，约有75%的人群尿液中可检测到三氯苯氧氯酚（是一种广泛的杀菌剂）的生物浓度。本期我们学习了肝脏解毒的生理过程，基因与环境共同影响肝脏这个解毒器官，此外，肝脏也要和肠道的其他脏器相互配合，共同完成机体清运毒素的任务。下一期我们讲学习如何评估机体毒素水平及肝脏解毒功能，以及如何通过功能医学方法清除体内毒素，请大家继续关注。参考文献：YangJ,JameiM,YeoKR,etal.Preditinofintestinalfirst-passdrugmetabolism.CurrDrugMetab.2007Oct;8(7):676-84.HungRJ,BoffettaP,BrockmollerJ,etal.CYP1A1andGSTM1geneticpolymorphismsandlungcancerriskinCaucasiannon-smokers:apooledanalysis.Carcinogenesis.2003May;24(5):875-82.WenW,RenZ,ShuXO,etal.ExpressionofcytochromeP4501B1andcatechol-O-methyltransferaseinbreasttissueandtheirassociationswithbreastcancerrisk.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2007May；16(5):917-20.KirchheinerJ,BrockmollerJ.ClinicalconsequencesofcytochromeP4502C9polymorphisms.ClinPharmacolTher.2005Jan;77(1):1-16.XieHG,PrasadHC,KimRB,etal.CYP2C9allelicvariants：ethnicdistributionandfunctionalsignificance.AdvDrugDelivRev.2002Nov18;54(10):1257-70.WilkinsonGR.Drugmetabolismandvariabilityamongpatientsindrugresponse.ＮEnglJMed.2005May26;352(21):2211-21.McKeown-EyssenG,BainesC,ColeDE,etal.Case-controlstudyofgenotypesinmultiplechemicalsensitivity:CYP2D6,NAT1,NAT2,PON1,PON2andMTHFR.IntJEpidemiol.2004Oct;33(5):971-8.ElbazA,LevecqueC,ClavelJ,etal.CYP2D6polymor-phism,pesticideexposure,andParkinson'sdisease.AnnNeurol.2004Mar;55(3):430-4.LarsonAM.Acetaminophenhepatotoxicity.ClinLiverDis.2007Au;11(3):525-48,vi.HeardKJ.Acetylcysteineforacetaminophenpoisoning.NEnglJMed.2008Jul17;359(3):285-92.CooperBW,ChoTM,ThompsonPM,etal.PhthalateinductionofCYP3A4isdependentonglucocorticoidregulationofPXRexpression.ToxicolSci.2008Jun;103(2):268-77.BurchellB,HumeR.MoleculargeneticbasisofGilbert'ssyndrome.JGastroenterolHepatol.1999Oct;14(10):960-6.GirardH,ButlerLM,VilleneuveL,etal.UGT1A1andUGT1A9functionalvariants,meatintake,andcoloncancer,amongCaucasiansandAfrican-Americans.MutatRes.2008Sep26;644(1-2):56-63.LeeSA,FowkeJH,LuW,etal.Cruciferousvegetables,theGSTP1Ile105Valgeneticpolymorphism,andbreastcancerrisk.AmJClinNutr.2008Mar;87(3):753-60.MooreLE,BrennanP,KaramiS,etal.GlutathioneS-transferasepolymorphisms,cruciferousvegetableintakeandcancerriskintheCentralandEasternEuropeanKidneyCancerStudy.Carcinogenesis.2007Sep;28(9):1960-4.SeowA,VainioH,YuMC.Effectofglutathione-S-transferasepolymorphismsonthecancerpreventivepotentialofisothiocyanates：anepidemiologicalperspective.MutatRes.2005Dec30;592(1-2):58-67.WanJ,Diaz-SanchezD.Antioxdantenzymeinduction：anewprotectiveapproachagainsttheadverseeffectsofdieselexhaustparticles.InbalToxicol.2007;19Suppl1:177-82.NichollDJ,BennettP,HillerL,etal.AstudyoffivecandidategenesinParkinson’sdiseaseandrelatedneurodegenerativedisorders.EuropeanStudyGrouponAtypicalParkinsonism.Neurology.1999Oct22;53(7):1415-21.VellaF,FerryG,DelagrangeP,etal.NRH：quinonereductase2：anenzymeofsurprisesandmysteries.BiocbemPharmacol.2005Dec19;71(1-2):1-12.IskanderK,JaiswalAK.Quinoneoxidoreductasesinprotectionagainstmyelogenoushyperplasiaandbenzenetoxicity.ChemBiolInteract.2005May30;153-154:147-57.GongX,GutalaR,JaiswalAK.Quinoneoxidore-ductasesandvitaminKmetabolism.VitamHorm.2008;78:85-101.KiyoharaC,YoshimasuK,TakayamaK,etal.EPHX1polymorphismsandtheriskoflungcancer：aHuGEreview.Epidemiology.2006Jan;17(1):89-99.MorisseauC,HammockBD.Epoxidehydrolases：mechanisms,inhibitordesigns,andbiologicalroles.AnnuRevPharmacolToxicol.2005;45:311-33.ZhuBT.Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-mediatedmethylationmetabolismofendogenousbioactivecatecholsandmodulationbyendobioticsandxenobiotics：importanceinpathophysiologyandpathogenesis.CurrDrugMetab.2002Jun;3(3):321-49.GlewRH,MelahG,El-NafatyAI,etalPlasmaandurinaryfreeaminoacidconcentrationsinpreeclampticwomeninnorthernNigeria.ClinChimActa.2004Apr;342(1-2):179-85.AmbrosoneCB,etal.Cigarettesmoking,N-acetyltrans-ferase2geneticpolymorphisms,andbreastcancerrisk.JAMA.1996.QingL,WangT.Lacticacidbacteriapreventalcohol-inducedsteatohepatitisinratsbyactingonthepathwaysofalcoholmetabolism.ClinExpMed.2008Dec;8(4):187-91.CalafatAM,YeX,WongLY,etal.Urinaryconcentra-PtionsoftriclosanintheU.S.population：2003-2004.EnvironHealthPerspect.2008Mar;116(3):303-7.

作者：Janice1989316
功能医学专业分享 | 机体毒素的来源和解毒系统

人类毒素来源主要包括：外源性和内源性。外源性毒素外源性毒素（如重金属、持久性有机污染物等）普遍存在于我们的环境中，但目前人们还不太了解自身与这些物质之间的生理反应和交互作用。生活中较为常见的铅、汞等重金属具有严重的危害性，例如，研究人员发现约有1.6%的美国儿童血铅水平（BLL）≥10mg/dl，相较1970年的77.8%已显著下降，但据统计，仍有91.7％的儿童血液中还是会检测到铅水平，大约有240万人的血铅含量处于5-9.9mg/dl这一范围内。在《美国健康与营养调查》（NHANES）中人们已经发现，铅毒性（5-9mg/dl血铅水平）易增加某些致命疾病的风险，如心血管疾病和癌症等。有机或无机汞是环境中可发现的常见物质。1999-2000年的《NHANES》研究中，约有8%的女性其体内汞浓度超过了美国环境保护署给育龄女性提供的参考建议剂量（5.8mg/l）。基于这些数据，人们估计，在美国每年有超过30万的胎儿可能已经处于不安全的子宫环境内，也就是说，在不良神经发育的风险没有增加的情况下，这一水平比预想的要高。人们还发现，常食用鱼类和贝类的女性其血汞浓度比他人高7倍之多。不幸的是，随着越来越多的鱼粉用于动物饲料，预计对于汞接触也将随着其他动物消费品的增加而增长。另外，接触重金属物，如铅、汞、砷、镉等持久性有机污染物的现象非常普遍。持久性有机污染物与心血管疾病、糖尿病、胰岛素抵抗、神经发育、学习障碍、注意力缺陷、子宫内膜异位症及下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPA轴）受损的患病风险增加有关，这一发现适用于所有人群。除了重金属和工业毒素，处方治疗药中毒也很常见，例如，根据环境工作小组在2008发表的研究发现，至少有40万美国人所饮用的水中可检测出含有处方药，其中包括抗生素、激素及用于治疗癫痫和抑郁症的药物等。在我们接触的大量毒素中，除了自身所带的毒性外，它们的相互作用还会造成更大程度不可知的伤害，这才是我们面临最大的威胁，目前，其相关数据仍未统计，为了让该问题引起重视，我们在一项由纽约西奈山医学院发起的研究中发现：研究人员在9名志愿者的尿液和血液中发现，每人体内约有91种工业化合物、污染物等化学物质，总计约有167种化学物质，其中包含已知的致癌物、神经毒素或致畸毒素等。我们知道，在某些情况下，化学品之间具有协同作用，而非简单叠加，如在帕金森氏病中，金属和杀虫剂对α-突触核蛋白原纤化的协同效果。内源性毒素有些内源性毒素，如未完全分解的毒物、非终产物的代谢物及肠道微生物毒素，会给排毒系统造成压力或损伤，如雌激素代谢会影响到肝脏Ⅰ期和肝脏共轭Ⅱ期酶之间的相互作用，儿茶酚雌激素和雌激素醌是Ⅰ期雌二醇代谢的副产物，并与生殖组织癌症和氧化损伤密切相关。由于Ⅰ期活动增加，特别是CYP1B1的增加，和Ⅱ期活动降低，主要是儿茶酚-O-甲基转移酶和谷胱甘肽S-转移酶的组合的降低，几者结合便会引起有毒中间体的产量增加。非终端产物的代谢物包括高同型半胱氨酸和甲基丙二酸，而前者是缺血性心脏疾病、中风、神经管畸形和神经变性疾病的已知的危险因素。高同型半胱氨酸的代谢取决于多种维生素辅因子，包括维生素B12、叶酸和维生素B6。高浓度的同型半胱氨酸会通过不同的机制对人体造成伤害，其机制包括生成活性氧，降低甲基化，其它蛋白质进行N-同型半胱氨酸修饰、诱发血管内皮功能障碍和血管炎症等。甲基丙二酸是一些先天性代谢疾病的代谢副产物，和B12缺乏产生的物质，它可以直接通过自身或与其他代谢毒素（如丙酰基协同作用辅酶A）共同毒害神经和肾组织。内源性毒素产生的另一个原因是肠微生物毒素。来自于肠道菌群的内毒素与抑郁症、慢性疲劳、炎性肠疾病、糖尿病、动脉粥样硬化和部分相关的炎症性疾病有关。其原因可能是由细菌种类和肠道通透性共同影响。毒素无孔不入，但人体的解毒系统可以通过代谢系统将毒素排出体外，减少毒素对人体造成伤害，功能医学医生要学习和了解解毒系统的过程，在确保毒素安全清除的情况下，对解毒过程进行充分支持。内源性毒素有些内源性毒素，如未完全分解的毒物、非终产物的代谢物及肠道微生物毒素，会给排毒系统造成压力或损伤，如雌激素代谢会影响到肝脏Ⅰ期和肝脏共轭Ⅱ期酶之间的相互作用，儿茶酚雌激素和雌激素醌是Ⅰ期雌二醇代谢的副产物，并与生殖组织癌症和氧化损伤密切相关。由于Ⅰ期活动增加，特别是CYP1B1的增加，和Ⅱ期活动降低，主要是儿茶酚-O-甲基转移酶和谷胱甘肽S-转移酶的组合的降低，几者结合便会引起有毒中间体的产量增加。非终端产物的代谢物包括高同型半胱氨酸和甲基丙二酸，而前者是缺血性心脏疾病、中风、神经管畸形和神经变性疾病的已知的危险因素。高同型半胱氨酸的代谢取决于多种维生素辅因子，包括维生素B12、叶酸和维生素B6。高浓度的同型半胱氨酸会通过不同的机制对人体造成伤害，其机制包括生成活性氧，降低甲基化，其它蛋白质进行N-同型半胱氨酸修饰、诱发血管内皮功能障碍和血管炎症等。甲基丙二酸是一些先天性代谢疾病的代谢副产物，和B12缺乏产生的物质，它可以直接通过自身或与其他代谢毒素（如丙酰基协同作用辅酶A）共同毒害神经和肾组织。内源性毒素产生的另一个原因是肠微生物毒素。来自于肠道菌群的内毒素与抑郁症、慢性疲劳、炎性肠疾病、糖尿病、动脉粥样硬化和部分相关的炎症性疾病有关。其原因可能是由细菌种类和肠道通透性共同影响。毒素无孔不入，但人体的解毒系统可以通过代谢系统将毒素排出体外，减少毒素对人体造成伤害，功能医学医生要学习和了解解毒系统的过程，在确保毒素安全清除的情况下，对解毒过程进行充分支持。解毒系统内源性毒素和外来物质大多是由解毒过程Ⅰ和/或Ⅱ相解毒（通常情况下两者都有），及各阶段多种酶等物质代谢产生（见图1）。Ⅰ相解毒将脂溶性毒素变为水溶性，可让人体更容易排出，但是，在这一过程中，许多物质会变得更具有生物活性及潜在毒性。第一阶段的反应是通过氧化、还原或水解来改变物质，而在Ⅱ相解毒阶段则会通过氨基酸等共轭结合中间代谢物，将毒素排出体外。其步骤通常彼此依赖，共同作用，但也会独自完成解毒任务。此外，解毒功能还受到饮食、基因、接触毒素等因素的相互作用及影响。图1肝脏解毒系统示意图人类的排毒能力也存在相当大的差异，需考虑因素较多，其中包括营养、年龄、性别、用药和所处环境等，但据估计，20％-95％的药物反应差异是由遗传因素来决定，如1％的亚洲人和10％的白种人已经完全没有CYP2D6活性，但各类药物中的20％-25％是由这种酶所代谢；约66％的白种人和40％的非裔美国人不具备CYP3A5活性，但CYP3A4可以或多或少地弥补这一点。除了遗传基因的变异性，我们也暴露在大量的诱导剂和抑制剂之下，例如，对一些药物来说，西柚汁可使其血浓度增加100倍。至少56%的药物不良反应则是需要多形态的I相药物代谢酶来帮助代谢的。细胞色素酶P450几乎存在于人体的所有组织，但在肝脏中以单个CYP形式存在且数量最多。然而，很多细胞色素酶存在于肺、肾上腺、肾脏和小肠中，来帮助机体代谢各种各样的内源性底物，其中包括维生素、类花生酸、脂肪酸和类固醇。尽管有57种细胞色素酶基因，但可代谢几乎所有的外源性物质也只有10－15种。CYP3蛋白族在肝脏中所占的数量最多，其主要的蛋白质是CYP3A4，但在小肠中其蛋白族的数量也较为明显，极有可能为药物代谢提供最重要的肝外区域，例如初级代谢，CYP3A4占据了小肠中P450酶系的80%，尽管人体小肠中CYP3A的总数量只占了肝脏的1%，但这种物质在3A基质的小肠提取液中比重等同甚至超过肝脏中的某些物质，然而相对于其他物质其所占比重较少。由于穿过细胞时流速较慢，所以CYP3A初次与肠上皮细胞酶接触时数量可能会增多，然而肝脏生物转化的速率却要快的多，并且新陈代谢也会由于结合血液成分的基质而受到破坏。这一期我们了解到肝脏身体毒素的来源，以及肝脏的排毒系统，下一期我们继续了解肝脏Ⅰ相解毒和/或Ⅱ相解毒是如何代谢毒素的。参考文献：AseroR.Foodadditivesintolerance:doesitpresentasperennialrhinitis?CurrOpinAllergyClinImunol.2004Feb;4(1)：25-9.SpergelJM，FiedlerJ.Foodallergyandadditives：triggersinasthma.ImmunolAllergyClinNorthAm.2005Feb;25(1):149-67.HandschinC,SpiegelmanBM.TheroleofexerciseandPGC1alphaininflammationandchronicdisease.Nature,2008Jul24;454(7203):463-9.PedersenBK,FebbraioMA.Muscleasanendocrineorgan:focusonmuscle-derivedinterleukin-6.PhysiolRev.2008Oct;88(4):1379-406.NicklasBJ,HsuFC,BrinkleyTJ,etal.ExercisetrainingandplasmaC-reactiveproteinandinterleukin-6inelderlypeople.JAmGeriatrSoc.2008Nov;56(11):2045-52.SchaapLA,PluimSM,DeegDJ,etal.Infammatorymarkersandlossofmusclemass(sarcopenia)andstrength.AmJMed.2006Jun;119(6):526.e9-17.KarinM,LawrenceT,NizetV.Innateimmunitygoneawry:linkingmicrobialinfectionstochronicinflammationandcancer.Cell.2006Feb24;124(4):823-35.TurnerJR.Molecularbasisofepithelialbarrierregulation:frombasicmechanismstoclinicalapplication.AmJPathol.2006Dec;169(6):1901-9.HolickMF.VitaminDdeficiency.NEngl」Med.2007Jul19;357(3):266-81.ArnsonY,AmitalH,ShoenfeldY.VitaminDandautoimmunity:newaetiologicalandtherapeuticconsiderations.AnnRbeumDis.2007Sep;66(9):i137-42.SimpsonN,DingesDF.Sleepandinflammation.NutrRev.2007Dec;65(12Pt2):S244-52.TopolEJ.Failingthepublichealth—rofecoxib,Merck,andtheFDA.NEJM2004;351:1707-9.TopolEJ.Arthritismedicinesandcardiovascularevents-“houseofcoxibs.”JAMA2005;293:366-8.RayWA,GrifinMR,SteinCM,etal.Cardiovasculartoxicityofvaldecoxib.NEJM2004;351:2767.AguirreR,MayJM.Inflammationinthevascularbed:importanceofvitaminC.PharmacolTher.2008Jul;119(1):96-103.DayerE,DayerJM,Roux-LombardP.Primer:thepracticaluseofbiologicalmarkersofrheumaticandsystemicinfiammatorydiseases.NatClinPractRbeumatol.200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作者：Janice1989316
书籍介绍：《免疫革命：如何从根本上抵御并逆转自身免疫性疾病》

《免疫革命：如何从根本上抵御并逆转自身免疫性疾病》书籍现已上架，原价69元，限时优惠：48.3元，请识别下方二维码进行书籍购买。如有问题，请详询客服人员。作者简介图书特色国际免疫学权威首创自身免疫性疾病发展谱通过仅仅7周无须药物的免疫溯源方案u开启免疫系统革命缔造强大的自愈力图书简介自身免疫性疾病已成为发病率和死亡率仅次于心脏病和癌症的现代人类杀手糖尿病骨质疏松症阿尔茨海默氏症多发性硬化症红斑狼疮……关节疼痛胃肠功能紊乱抑郁情绪失调健忘肥胖疲劳……生活中的种种疾病和亚健康状况，都源于本应保护你的免疫系统国际免疫学权威首创自身免疫性疾病发展谱通过仅仅7周无须药物的免疫溯源方案开启免疫系统革命缔造强大的自愈力图书内容自身免疫性疾病机制根据备受认可的自身免疫性疾病发展谱理论，找出免疫系统的薄弱环节自身免疫性疾病自测及专业指标解读20页自我健康测试，精准定位整体健康状况7周疾病溯源转变方案通过分析成分，确定市面上所有蔬菜、水果、谷物、肉类、调味料……的可食性，配合食谱及饮食方案其他畅销书作者推荐“《免疫革命》给自身免疫性疾病激增的现代世界提供了强大且有说服力的检查机制。令人欣慰的是，奥布赖恩医生精辟的文字为恢复免疫平衡和唤醒健康提供了一个行之有效的、可操作的计划。”——戴维·珀尔马特，医学博士，纽约时报畅销书《谷物大脑》作者“汤姆·奥布赖恩医生做了一项了不起的工作，他清楚地解释了什么是自身免疫性疾病，为什么免疫系统开始攻击自己，最重要的是，你能做些什么。这本书将改变你的生活。”——特里·华尔斯，医学博士，畅销书《细胞的奇迹：吃出来的免疫力》作者“《免疫革命》给我们提供了以科学为基础的观点，它研究自身免疫性疾病的起源以及饮食和生活方式在其预防和治疗中所起的作用。这是任何寻找自身免疫性疾病答案的人的必读之书。”——杰弗里·布兰德博士，《疾病幻象》作者，个性化生活方式医学研究所主席你不会一觉醒来突然得了糖尿病，糖尿病进展缓慢，你几乎察觉不到。你也不会一觉醒来突然得了阿尔茨海默病，这是一个长达数十年的过程，它一步一步逐年进展。如今科学家们知道，对于糖尿病、阿尔茨海默病等自身免疫性疾病来说，这一过程早在二三十岁时就开始了，在疾病发展的过程中，身体健康状况不断恶化。汤姆·奥布赖恩医生是美国功能医学研究院治疗慢性病和代谢紊乱的专家，主要关注食物敏感、环境毒素和自身免疫性疾病领域。在《免疫革命》一书中，他用独特的理论解释了多种慢性病的发展过程。如果你有胃痉挛、腹胀、便秘、间断头痛或痤疮，如果你即使每天都喝咖啡却仍觉得疲倦不已，我现在告诉你：这是不正常的，你不应当默默忍耐。所有恼人的症状，都是你的身体发出的信号：“这里有些不正常，快做点什么，来停止这个已经启动的程序。”就阿尔茨海默病而言，它可能从脑雾出现开始，然后是健忘、意识混乱、记忆丧失，最后是痴呆。对于糖尿病来说，其疾病发展谱可能始于想要吃东西，然后是血糖失衡（表现为低血糖），接下来是伴有体重增长的代谢综合征，然后是神经病变（表现为反复麻木和刺痛感），最终被诊断为糖尿病，且患心脏病风险很高。在全世界，慢性病患者人数正在迅速增加。据预测，到2030年底，将有近一半的人被诊断为患有各种形式的慢性病。而自身免疫性疾病将成为最常见的慢性病，本应保护自己机体的免疫系统转而开始攻击自身。我们该如何应对？答案是，健康不在医生的办公室里，健康就在我们生活的地方。归根结底，对你的健康、活力和功能影响最大的不是为你看过病的医生，也不是你吃过的药、做过的手术或接受过的其他治疗，而是你做出的关于饮食和其他生活方式的决定所带来的累积身体负荷，以及这些决定对基因表达的影响。如果你能在早期症状出现之前就发现疾病，并且学会如何停止往炎症之火中扔燃料，你就能扭转结局，并达到最佳的治疗效果。通过选择合适的食物、避免错误的食物，你可以打破对于糖和碳水化合物的沉溺，减少炎症反应，重获健康。而奥布赖恩医生为恢复免疫平衡和唤醒健康提供了一个行之有效的、可操作的计划。在过去的25年里，免疫力是引发医学研究及新发现最多的领域之一。事实上，如果你回顾过去20～25年的诺贝尔奖获得者，你会发现大多数人获奖的原因都与揭示免疫系统真相相关。那么，我们如何确定自己的免疫系统是否在正常工作，免疫力是否强大到可以保护好自己呢？下面请拿出一支笔和一张纸，这个全面且易懂的测试将告诉你，你免疫系统的健康程度，以及它的薄弱环节在哪里。医学症状测试以下是来自美国功能医学研究院的专业健康测试。请尽最大努力来回答这些问题。根据你最近几个月的感受，用这个量表对下列症状进行评分。0-没有或几乎没有症状1-偶尔有，症状并不严重2-偶尔有，症状严重3-经常有，症状不严重4-经常有，症状严重头_____头痛_____晕厥_____头晕_____失眠_____合计得分耳_____耳部痒感_____耳痛，耳部感染_____耳内流液_____耳鸣，听力受损_____合计得分鼻_____鼻塞_____鼻窦问题_____花粉过敏_____打喷嚏_____鼻涕过多_____合计得分眼_____流泪或眼部痒感_____眼睑肿胀、发红或黏腻感_____眼袋或黑眼圈_____视物模糊或视野狭窄（不包括近视或远视）_____合计得分肺_____胸闷_____哮喘，支气管炎_____呼吸急促_____呼吸困难_____合计得分口/咽_____慢性咳嗽_____干呕，经常需要清嗓子_____喉咙痛，声音嘶哑，失声_____舌头、牙龈、嘴唇肿胀或变色_____口腔溃疡_____合计得分消化道_____恶心，呕吐_____腹泻_____便秘_____饱胀感_____打嗝，嗳气_____胃灼热_____肠/胃痛_____合计得分皮肤_____痤疮_____荨麻疹，皮肤干燥_____脱发_____潮红，潮热_____多汗_____合计得分心脏_____心律不齐或心脏漏搏_____心动过速或心跳剧烈_____胸痛_____合计得分体重_____暴饮暴食_____渴望特定食物_____超重_____强迫性进食_____水潴留_____体重过轻_____合计得分关节/肌肉_____关节疼痛_____关节炎_____僵硬或活动受限_____肌肉疼痛_____虚弱感或疲惫感_____合计得分精力/活力_____疲劳感/懈怠感_____冷漠/嗜睡_____多动_____躁动不安_____合计得分思维/精神_____记忆力差_____困惑/理解力差_____注意力不集中_____身体协调能力差_____决策困难_____口吃或结巴_____言语不清_____学习障碍_____合计得分情绪_____情绪波动_____焦虑，恐惧，紧张_____愤怒，烦躁，有攻击性_____抑郁_____合计得分其他方面_____经常生病_____尿频或尿急_____生殖器瘙痒或阴道分泌物多_____合计得分总分计算测试中每个类别的得分，然后把这些分数加起来，得到一个最终得分。总分小于10分是最佳的，超过40分说明有明显的炎症在牵拉你的健康链条。得分最高的类别即可能是你健康链条中的薄弱环节，你将可以判断是哪些潜在的问题将你的健康推向恶化之路。关于表中每个指标的详细解读，以及针对各个不同薄弱环节的免疫力提升方案，都可以在汤姆·奥布赖恩医生的《免疫革命》一书中找到。此外，书中还介绍了自身免疫性疾病发展谱理论。那么从现在开始，行动起来吧！

作者：Janice1989316
功能医学专业分享 | 氧化应激对女性生育能力的影响

不孕症是目前公共卫生存在较为严重的问题，它为家庭及社会带来了较大的疾病负担。造成不孕不育的原因很多，其中氧化应激（OS）是不孕症的原因之一。活性氧物质（ROS）增多可引起女性生殖系统相关疾病，如多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症和女性不孕症等。另外，反复性流产、先兆子痫和宫内生长受限等妊娠并发症及男性生殖相关疾病如精子受损、精子功能障碍、精子DNA片段化（SDF）等也归因于氧化应激。导致女性不孕的其他因素如营养不良，肥胖，吸烟，喝酒，滥用药物，环境毒素如农药、N-羟基琥珀酰亚胺（EDC）等同样与氧化应激有关。今天我们通过对氧化应激的深度解读来共同了解氧化应激对女性生育能力的影响。氧化应激（OS）是由氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡所引起。当产生的ROS和其他自由基物质超过抗氧化剂清除能力时，机体就会产生氧化应激，这是由于ROS生产过量、抗氧化剂摄入不足或利用率下降所致。正常细胞功能的发展需要一定量的ROS，前提是每个分子在氧化后恢复到原始状态。但是，过多的ROS会破坏人体天然抗氧化剂防御系统，从而对女性生殖能力产生影响。活性氧（ROS）及其生理作用活性氧是在耗氧（O2）过程中产生的，它们是由自由基和非自由基中间体组成，其中前者较为活泼，主要是由原子外层的一个或多个不成对的电子而引起。另外，因其终产物通常处于高代谢需求状态，如病理过程或外部环境的相互作用，依赖于O2和氮（N2）的生物过程变得越来越重要。某些金属阳离子，例如铜（Cu）和铁（Fe2+/3+）会大大促进ROS的产生。另一方面，乙二胺四乙酸（EDTA）等金属离子螯合剂和转铁蛋白可以与金属阳离子结合，从而降低ROS的产生。以O2为底物的生理过程，例如氧合酶反应和电子转移（ET）反应，会产生大量的ROS，其中最常见的是SO阴离子。大多数ROS是由电子从线粒体呼吸链泄漏产生，也被称为电子传递链（ETC）。SO阴离子的其他来源包括：内质网（ER）中的短电子链、细胞色素P450、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（尤其是在妊娠早期）和其它氧化还原酶。线粒体对于细胞的代谢活动至关重要，因此任何功能紊乱都可能导致三磷酸腺苷（ATP）的产生发生变化。ATP产生的能量对于配子功能至关重要，但是过量的ROS会影响卵母细胞和胚胎中线粒体的功能，这种线粒体功能障碍会导致氧化压力引发的细胞分裂停止。ROS水平适度增加可以刺激细胞生长和增殖，并具有正常的生理功能，相反，过量的ROS将引起细胞损伤（例如，对DNA、脂质膜和蛋白质的损害）。SO阴离子被超氧化物歧化酶（SOD）分解，将其转化为过氧化氢（H2O2），过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）进一步将最终产物降解为水（H2O）。尽管H2O2在技术上不是自由基，但由于其参与自由基的产生和分解，通常被称为自由基。抗氧化剂的防御必须抵消ROS的浓度，因为SO阴离子和H2O2的增加可能产生毒性更大的羟基，如OH修饰嘌呤和嘧啶，引起DNA链断裂和DNA损伤。通过维持组织稳态和清除受损、凋亡细胞在正常发育中起关键作用，而细胞凋亡是由ROS的过量产生、ETC的抑制、抗氧化剂防御能力的下降和凋亡激活蛋白等引起的。活性氮活性氮包括一氧化氮（NO）和二氧化氮（NO2）及非活性氮如过氧亚硝酸盐(ONOO−)和亚硝胺。在哺乳动物中，RNS主要来源于NO，NO由O2和L-精氨酸形成，与SO阴离子反应形成过氧亚硝酸盐，过氧亚硝酸盐可诱导酪氨酸分子的脂质过氧化和亚硝化，而酪氨酸分子是酶功能和信号转导的介质。NO是具有血管舒张特性的自由基，是参与极多生理和病理过程中重要的细胞信号分子。虽然NO具有扩张血管的治疗作用，但过量产生RNS可影响蛋白质结构和功能，引起催化酶活性和细胞骨架组织改变，损害细胞信号转导，NO与SO阴离子相互作用产生ROS，产生的氧化条件就会破坏血管收缩反应。在缺乏L-精氨酸及持续低抗氧化状态下，细胞内产生的SO阴离子增加，SO阴离子含量升高会促进其自身与NO之间的反应，生成过氧亚硝酸盐，从而加剧细胞毒性。根据Visioli等人（2011）的研究，NO的生物利用度降低是导致不育状态相关血管功能不佳的关键因素，因此，细胞存活在很大程度上取决于NO持续的生理水平。细胞内NO的作用取决于它的水平，细胞氧化还原状态，金属、蛋白质和硫醇的含量及其他因素。由于NO的作用是浓度依赖性的，环鸟苷酸（cGMP）被认为在NO浓度较低（<1个甲环磷酸）时作为第二信使介导NO相关的信号转导。一氧化氮合酶（NOS）系统使用NADPH作为电子供体，催化O2和L-精氨酸形成NO，并由以下亚型组成：神经元NOS（nNOS或NOSI）、诱导型NOS（iNOS或NOSII）和内皮NOS（eNOS或NOSIII）。通常，eNOS和nNOS产生的NO似乎具有调节生理功能的作用，而iNOS在病理生理情况下产生NO的活性更高。另外，因其NOS家族是同工型的基因编码，nNOS同工型具有神经递质传导的作用；而iNOS通常会在细胞因子诱导后在巨噬细胞中起表达作用；黄体生成素（LH）激增和人绒毛膜促性腺激素（hCG）使eNOS活性增强。抗氧化防御机制抗氧化剂有助于维持人体氧化剂与抗氧化剂的平衡，可清除过量的ROS，其类型包括：酶促和非酶促。酶促抗氧化剂酶促抗氧化剂具有金属中心，这使它们能够以不同的化合价转移电子，从而平衡分子进行排毒，及中和过量的ROS，防止细胞结构产生损坏，内源性抗氧化剂酶包括SOD、CAT、GPx和GSH-Px。SOD将SO阴离子歧化为H2O2是抗氧化反应的基础。SOD酶以三种同工酶的形式存在：SOD1、SOD2、SOD3。SOD1包含铜（Cu）和锌（Zn），作为金属辅因子，位于细胞质中；SOD2则是一种含有锰（Mn）的线粒体异构体；SOD3是编码细胞外形式，在结构上类似于Cu、Zn-SOD，其辅因子为Cu和Zn。谷胱甘肽（GSH）是机体所必需的抗氧化剂，其酶家族包括GPx、GST、谷胱甘肽还原酶，GPx通常使用还原形式的GSH作为H+供体来降解过氧化物，而消耗GSH会造成DNA损伤和H2O2浓度增加，在H2O2还原为H2O和O2的过程中，GSH会被GPx氧化为GSSG，谷胱甘肽还原酶参与逆反应，并利用供体质子从NADPH转移到GSSG，从而回收GSH。谷胱甘肽过氧化物酶在体内以五种同工型存在：GPx1、GPx2、GPx3、GPx4、GPx5。GPx1是广泛分布在组织中的胞质同工型；GPx2编码的胃肠道形式没有特定功能；GPx3存在于血浆和附睾液中；GPx4可对生物膜内的磷脂氢过氧化物进行特异性解毒，而维生素E（α-生育酚）则可以减少由GPx4缺乏所引起的细胞死亡；GPx5通常会在附睾中发现。GSH是细胞中主要的硫醇缓冲液，由半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸在细胞质中形成，其水平是通过从头合成来调节，它由酶催化调节γ-谷氨酰合成酶和谷胱甘肽合成酶。GSH在细胞中可发挥多种作用，其中就包括将细胞维持在还原状态以及与某些有害的内源性和异源性化合物形成结合物等。非酶抗氧化剂非酶类抗氧化剂由膳食补充剂和合成抗氧化剂组成，如维生素C、GSH、牛磺酸、次牛磺酸、维生素E、锌、硒（Se）、β-胡萝卜素和胡萝卜素等。维生素C（抗坏血酸）是一种已知的氧化还原催化剂，可以减少与中和ROS，其还原形式是通过与GSH的反应得以维持，还可通过蛋白质二硫键异构酶和谷胱甘肽催化。GSH是一种由三个氨基酸组成的小分子肽，由半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸结合形成三肽化合物。另外，GSH也是卵母细胞和胚胎中所发现的主要的非酶抗氧化剂，主要是因其具有抗氧化特性半胱氨酸成分的巯基，后者是一种还原剂，可有效逆转氧化并还原成其稳定形式。GSH还参与还原反应，包括谷胱甘肽二硫化物的形成，但要以损失NADPH为代价，谷胱甘肽还原酶才能将其转化为谷胱甘肽。半胱氨酸和半胱胺（CSH）会增加卵母细胞内GSH的含量。CSH在作为清除剂的同时，也是维持高GSH水平必不可少的抗氧化剂。此外，CSH可以转化为另一种抗氧化剂-亚牛磺酸。像GSH一样，硫氧还蛋白（Trx）系统调节基因功能并协调各种酶的活性。它对H2O2解毒，并通过Trx还原酶将其转化为还原态。通常，Trx与细胞凋亡调节信号激酶（ASK）1结合，使其失活，但是，当Trx的巯基被SO阴离子氧化时，ASK1从Trx脱离并变得活跃，导致细胞凋亡增加，ASK1也可以通过暴露于H2O2或缺氧-复氧诱导下而被激活，并被维生素C和E抑制。Trx系统还参与细胞生长、分化和死亡，因此在女性生殖和胎儿发育中发挥作用，另外，半胱氨酸巯基释放的H+离子会造成不正确的蛋白质折叠和二硫键的发生，引起蛋白质功能紊乱、聚集和凋亡。当产生的ROS超过抗氧化剂的水平时，就会发生OS，然后对生殖能力产生破坏。但是，OS也被认为是正常的生理状态，这对代谢过程和生物系统促进细胞存活至关重要。氧化还原细胞信号传导的机制在卵泡形成过程中，卵母细胞受CAT、SOD、谷胱甘肽转移酶、对氧磷酶、热休克蛋白（HSP）27、蛋白异构酶等抗氧化剂的保护，保护其免受氧化损伤。ROS引起的损伤可通过激活氧化还原敏感的转录因子AP-1、p53和NF-κB来调节细胞因子的表达和促炎性底物，促炎性细胞因子白介素（IL）1-β和肿瘤坏死因子（TNF）-α的增加会激活细胞凋亡级联反应，导致细胞死亡，相反，抗氧化剂如维生素C和E及柳氮磺吡啶可以通过抑制NF-κB的活化来防止这种损害。过量ROS造成的有害攻击最终会导致细胞出现坏死和死亡，其中有害攻击是由以下机制所介导：打开离子通道：过量ROS会导致ER释放Ca2+，从而导致线粒体通透性增加，造成的结果就是线粒体膜电位变得不稳定，且停止ATP产生。脂质过氧化：通常发生在多不饱和脂肪酸侧链普遍存在的区域，侧链与O2结合会生成过氧自由基，该自由基可从另一种脂肪酸中获得H+，从而产生连续反应，而维生素E具有脂溶性和疏水性，可以破坏该链反应。蛋白质修饰：氨基酸是氧化损伤的靶点，侧链的直接氧化可导致羰基形成。DNA氧化：由于ETC中存在O2-，缺乏组蛋白保护及修复机制，因此，线粒体DNA特别容易受到ROS的攻击。细胞生理功能的维持取决于氧化剂和抗氧化剂之间的体内平衡，OS会对细胞信号传导机制产生负面影响，从而破坏细胞生长和增殖所需的生理过程。男性生殖中的氧化应激-简要概述几乎一半的不孕不育病例是由男性生殖疾病所引起，无论是先天性或后天性疾病都可损害精子形成和生育能力，而OS也早已被认为是导致男性不育的重要原因，如高OS水平或精子DNA受损的男性可能会出现不育，另外，ROS会干扰男性受精能力的基础因素如精子数量和活力等。精子受损：是不育的主要原因之一。有文献报道，包含组蛋白结合DNA序列（如端粒和胚胎发育基因的启动子）的精子核组蛋白区经常处于OS高风险中，易导致不育。精子功能障碍：其机制与OS有关，主要是通过OS破坏精子细胞质膜中存在的蛋白质和脂质所导致的精子DNA完整性出现畸变，这对精子细胞膜的流动性和渗透性有负面影响，导致不孕。同样，已经确定，随着ROS与脂质过氧化水平成正比，精子的运动能力会有所降低。精子功能障碍也与脂质过氧化级联激活有关，后者是由ROS介导的精子细胞膜中脂质的氧化作用引发的。精子DNA片段化（SDF）：有研究显示，SDF是由自由基所介导。同样，SDF的潜在机制包括单链和双链断裂，DNA片段化，无碱基位点的引入，嘌呤、嘧啶和脱氧核糖修饰以及DNA交联等，它们可导致基因转录的停滞或诱导，信号传导的诱导。端粒DNA加速磨损，复制错误，基因组不稳定和GC到TA转化。另外，男性不育与ROS引起的DNA损伤密切相关，这反过来又加速了生殖细胞凋亡过程，导致精子数量减少。为了优化精子的成熟和功能，需要低水平的ROS。女性生殖中的氧化应激每个月，一群卵母细胞开始在卵巢中生长发育，但减数分裂I只在其中一个恢复，即优势卵母细胞，这一过程以活性氧的增加作为目标，并被抗氧化剂抑制。相比之下，抗氧化剂促进了减数分裂II的进展，说明卵巢中ROS和抗氧化剂之间存在着复杂的关系。生长的卵泡中类固醇产量增加会引起P450酶增加，而产生ROS。排卵前卵泡产生的活性氧被认为是排卵的重要诱因，这对于卵巢卵泡的充分生长和发育很重要，另外，缺氧会刺激卵泡血管生成。卵泡中的ROS促进细胞凋亡，而GSH和卵泡刺激素（FSH）则在生长的卵泡中抵消了这种作用，雌激素对FSH的反应增加，会触发优势卵泡中过氧化氢酶的产生，因此会防止细胞出现凋亡。排卵对生殖至关重要，从LH激增开始，它会促进机体出现重要的生理变化，引起成熟卵子释放，另外，LH激增后的炎症前体过多会产生ROS，对排卵产生影响。卵巢排卵后会产生黄体，机体开始分泌孕酮，这对于成功怀孕是必不可少的。黄体内产生的活性氧是繁殖的关键因素，未受孕时，黄体会逐渐消退，但怀孕发生时，黄体仍会存在，并在下一个周期中，为促使卵泡充分发育，需迅速降低孕酮。黄体早期至中期，黄体中的Cu，Zn-SOD出现增加，回归期减少，这与脂质过氧化物水平相反，但其活性与孕酮浓度的变化平行，而脂质过氧化物水平会在回归阶段增加。Cu，Zn-SOD浓度降低可以造成回归过程中ROS浓度增加、前列腺素（PG）F2-α或巨噬细胞增加、卵巢血流减少等，因为前列腺素F2-α会刺激黄体中的黄体细胞和吞噬白细胞产生SO阴离子；卵巢血流减少是因为过量产生ROS而导致组织出现损伤。回归过程中黄体内的Mn-SOD浓度增加，来清除炎症反应和细胞因子在线粒体中产生的ROS，但被破坏的黄体会导致退化细胞中的Mn-SOD浓度大大降低。此时，细胞凋亡迫在眉睫。由此可见，Cu，Zn-SOD酶与孕激素的产生密切相关，而Mn-SOD则可以保护黄体细胞免受OS诱导炎症的影响。正常情况下妊娠，白细胞活化产生的炎症反应与在妊娠前三个月SO阴离子增加有关。但妊娠中期发生OS则被认为是一种正常现象，是因为OS被胎盘内线粒体所产生的脂质过氧化物、自由基和维生素E所支持，而脂质过氧化物在妊娠过程中会有所增加。与年龄有关的生育能力下降和更年期衰老的定义是指器官和组织功能的逐渐丧失。卵母细胞的质量随着产妇年龄的增长而降低。研究表明，劣质卵母细胞含有继发于年龄相关功能障碍的mtDNA损伤和染色体非整倍性增加，这可能是由于过多的ROS打开离子通道而引起的（如：Ca2+稳态丧失）。另外，在老化的卵母细胞中，8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的水平较高，因其是致突变性损害中最常见的碱基修饰，常常被认为是OS的生物标记。氧化应激、铁存储、血脂和体内脂肪通常随着年龄的增长而增加，尤其是在更年期之后，停经会导致体内铁水平升高，而铁储存量增加可能会导致氧化失衡，这也解释了为什么女性在绝经后心脏病的发生率比绝经前高。更年期还会导致雌激素减少，失去对子宫内膜氧化损伤的保护作用。荷尔蒙替代疗法（HRT）可能有利于对抗氧化应激的影响，降低机体老化的发生。但是，HRT是否能有效改善与年龄相关的生育率下降，还需进一步研究。多囊卵巢综合征（PCOS）多囊卵巢综合征是育龄妇女最常见的内分泌异常疾病，患病率约为18％，是一种以雄激素过多，排卵功能障碍和多囊卵巢为特征的疾病。PCOS的临床表现通常为月经失调，其范围从闭经到月经过多，皮肤疾病也很普遍。此外，90％患有PCOS的女性可能无法受孕。胰岛素抵抗可能是PCOS病因的核心。胰岛素抵抗与如高血压、肥胖、中心性脂肪分布，及其他严重状况如代谢综合症、非酒精性脂肪肝、睡眠呼吸暂停有关。而胰岛素抵抗和/或代偿性高胰岛素血症则主要通过降低性激素结合球蛋白（SHBG），并增加血液循环中肾上腺和卵巢产生的雄激素的可用性等。PCOS也与抗氧化剂浓度降低有关。线粒体O2消耗量和GSH含量的降低以及ROS的产生可以解释PCOS患者的线粒体功能障碍。在炎症状态下，患有PCOS的女性单核细胞增多，主要是因为机体高血糖和C-反应蛋白（CRP）的增强反应而引起，生理性高血糖会刺激单核细胞产生更多的ROS，然后激活TNF-α释放，并增加炎性转录因子NF-κB，最终导致胰岛素抵抗介质TNF-α浓度进一步增加，引起OS，形成炎症环境，进一步加重胰岛素抵抗，并导致雄激素过多。子宫内膜异位与生育不育人群中约有20％-40％的女性患有子宫内膜异位症。子宫内膜异位似乎以两种方式损害生育能力：1）引起输卵管变形，使它们在排卵后无法接卵；2）引起发炎，进而损害卵巢、卵子、输卵管或子宫的功能。怀孕并发症1）胎盘胎盘不完整可引起氧化应激过度发生，从而导致胎盘碎片和囊泡向母体循环的释放增加，细胞外囊泡携带由应激胎盘细胞产生的活性分子（microRNA蛋白质），一旦进入血液，它们就会与母体内皮细胞相结合并可能转移其内容物，导致转录组改变和炎症。最终，随着滋养层滋养细胞的退化，母体器官的内皮细胞也会受到影响。2）自然流产自然流产是指在妊娠20周或胎儿体重<500克时，在胎儿生存能力之前无意中止的妊娠。研究表明，公认8％-20％的临床妊娠会在20周前因自然流产而终止，病因主要由染色体异常组成，约占所有流产的50％；先天性异常和产妇因素，如子宫异常、感染、疾病和特发性原因，构成了其余原因。大量的胎盘OS被认为是自然流产的病因。正常妊娠的胎盘会在10-12周之间发生氧化性爆发，随着胎盘细胞逐渐适应新的氧化环境，OS也会随着抗氧化剂活性的增加而恢复到基线水平。在流产的情况下，胎盘内循环发生在妊娠8-9周的早期和偶发期，有研究显示，会在胎盘绒毛中检测出高水平的HSP70、硝基酪氨酸和细胞凋亡等标志物，提示随着妊娠的终止，滋养细胞会出现氧化损伤。此时，抗氧化酶无法对抗ROS的增加，因为它们的表达和活性会随着胎龄的增加而增加，当OS在妊娠早期发生时，会损害胎盘发育和/或增强合体滋养层变性，最终导致妊娠损失。OS也会影响内质网的稳态。内质OS持续存在可进一步维持内质网应激，最终增加蜕膜细胞凋亡，导致早期妊娠流产。3）先兆子痫先兆子痫是指以高血压妊娠并发症为特征的复杂性多系统疾病，是孕产妇和胎儿发病的主要原因，占全世界怀孕3％-14％。在这种情况下，胎盘缺血/缺氧在增加OS中起着非常重要的作用，进而导致内皮细胞功能障碍和全身性血管收缩。另外，还发现在先兆子痫患者中，OS促进了绒毛滋养细胞的凋亡。4）宫内生长受限胎儿宫内生长受限（IUGR）是指孕期在母亲子宫内的胎儿生长缓慢，且出生体重在相同胎龄的平均体重第10个百分位以下的婴儿，约有10％的新生儿会受其影响，显著增加围产期发病和死亡的风险。研究表明，导致IUGR患者发生OS的原因是螺旋小动脉发育不当而引起胎盘缺血/再灌注损伤。损伤、修复不平衡及绒毛树的异常发育是IUGR胎盘的特征，因其易引起合胞滋养细胞的衰竭，而限制转运和分泌功能的调节，因此，OS被认为是IUGR发展的一个重要角色。据报道，IUGR患者的自由基活性和脂质过氧化标志物水平通常是升高的。此外，Biri等人报道称，与对照组相比，IUGR患者的血浆、胎盘和脐带中MDA和黄嘌呤氧化酶水平较高，抗氧化浓度较低。另外，8-Oxo-dG（一种DNA氧化标记物）在生长受限胎儿妊娠的12周和28周时也被观察到升高。胎盘中蛋白质翻译和信号传导的紊乱也可引起合体滋养层细胞的内质网应激，并且已在IUGR患者的胎盘中得到证实，内质网应激可抑制胎盘蛋白质合成，最终引发细胞凋亡。此外，p38和NF-κB途径的诱导可通过内质网应激引起，加剧炎症反应，破坏Ca2+稳态导致灌注受损，造成内质网应激。不明原因的不孕症其定义是指在排除已知不孕不育原因的夫妻中，一年以上没有采取任何避孕措施的情况下，定期发生性行为而未受孕。其病理生理学仍不清楚，有文献表明可能与ROS水平升高有关，特别是与腹腔内抗氧化浓度相比，脂质过氧化标志物MDA水平升高。另外，不孕不育患者体内活性氧含量增加提示抗氧化能力降低，其中就包括谷胱甘肽和维生素E的不足。辅助生殖技术辅助生殖技术是先进的技术程序，是许多女性不孕和男性不育症很好的治疗选择，包括子宫内授精、试管婴儿（IVF）和胞浆内精子注射（ICSI）。使用IVF，让精子、卵子在培养基中相互作用，从而导致受精。由于每个培养皿的卵母细胞、精子和卵丘（卵母细胞的一种）细胞数量增加，可能会产生较多的活性氧，另外，卵丘细胞在培养开始时比裸露的卵母细胞具有更高的抗氧化活性，因此，OS被确定为ART成功的重要因素。另外，卵母细胞的新陈代谢、缺乏抗氧化剂、胚胎的卵泡和输卵管液会导致ROS水平升高。自由基由于对卵母细胞、精子和胚胎的影响，被认为是生殖结果的决定因素。OS会干扰卵母细胞内Ca2+稳态及卵母细胞的成熟和受精。在排卵过程中，卵泡内会产生ROS，但是，过量的ROS可能会引起卵母细胞质量变差的风险增加，因为氧化刺激会促进卵泡内卵母细胞的成熟和壁破裂。另外，超过30％的女性其卵母细胞出现变性会引起卵泡内8-OHdG的显著增加，这表明OS可引起DNA损伤。体外受精会扰乱氧化剂-抗氧化剂的平衡，而引起培养基氧化保护能力降低，可通过向培养基中添加亲脂性和水溶性抗氧化剂来减少OS的产生，进而改善持续OS的不利影响及由此导致的卵母细胞抗氧化剂含量的下降。有研究显示口服维生素和矿物质补充剂可增加血清GSH、维生素C、E的浓度，并对IVF的结果起重要作用。总结：氧化应激（OS）是由氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡所引起。过量的ROS和OS会加速衰老和影响女性生殖健康，另外，可继发于OS所导致的产科并发症，如流产、先兆子痫、IUGR和早产等。活性氧和氮可能会对胚胎植入产生负面影响，并可能影响诸如子宫内膜异位症和先兆子痫等生殖疾病的发展。大量研究已证实抗氧化剂的治疗作用，不久的将来，人类临床试验也将有助于阐明抗氧化剂作为不孕症潜在疗法的功效。参考文献：RosselliM,KellerPJ,DubeyRK.Roleofnitricoxideinthebiology,physiologyandpathophysiologyofreproduction.HumReprodUpdate.1998;4:3–24.VisioliF,HagenTM.Antioxidantstoenhancefertility:roleofeNOSandpotentialbenefits.PharmacolRes.2011;64:431–437.AgarwalA,GuptaS,SharmaRK.Roleofoxidativestressinfemalereproduction.ReprodBiolEndocrinol.2005;3:28.FujiiJ,IuchiY,OkadaF.Fundamentalrolesofreactiveoxygenspeciesandprotectivemechanismsinthefemalereproductivesystem.ReprodBiolEndocrinol.2005;3:43.MartinsAD,AgarwalA(2019)Oxidation-Reductionpotential:anewbiomarkerofmaleinfertility.PanminervaMedi61:108-17.DadaR,BishtS(2017)OxidativeStressandMaleInfertility.JiangW,SunH,ZhangJ,ZhouQ,WuQ,etal.(2015)Polymorphismsinprotamine1andprotamine2predicttheriskofmaleinfertility:ameta-analysis.SciRep5:15300.BehrmanHR,KodamanPH,PrestonSL,GaoS.Oxidativestressandtheovary.JSocGynecolInvestig.2001.ShkolnikK,TadmorA,Ben-DorS,NevoN,GalianiD,DekelN.Reactiveoxygenspeciesareindispensableinovulation.ProcNatlAcadSciUSA.2011;108:1462–1467.SetjiTL,HollandND,SandersL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